Voorbereiding van amfetaminen van phenylpropanolamines
--------------------------------------------------------------------------------
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
De onmiddellijke uitvinding heeft op een nieuw proces voor de synthese van amfetamine, methamphetamine, en verwante samenstellingen van derivaten van de zouten van de phenylpropanolamine zure toevoeging betrekking. Dit nieuwe proces, dat wordt toegepast om D-amfetamine te produceren, heeft verscheidene voordelen over vroegere kunst D-amfetamine productieroutes: kortere cyclustijden, minder arbeid-intensieve stappen, en betere chemische hygiëne. Bepaalde combinaties farmaceutisch aanvaardbare zouten van D, l-amfetamine en D-amfetamine zijn nuttig in de behandeling van de wanorde van het aandachtstekort.
Vele methodes van het maken amfetamine en verwante samenstellingen zijn gekend in de vroegere kunst, met inbegrip van de commercieel gebruikte reactie leukart-Wallach voor het produceren van racemische amfetamine van phenylacetone. Bijvoorbeeld, in één commercieel proces, wordt phenylacetone gereageerd met formamide en mierezuur aan vorm (.+-.)-n-formylamphetamine (racemische n-Formylamphetamine). Racemische n-Formylamphetamine wordt dan gehydroliseerd met zwavelachtig zuur, basified de oplossing, en het voortvloeien D, l-amfetamine ((.+-.)-amfetamine; de racemische amfetamine wordt) gedistilleerd met een algemene opbrengst van ongeveer 60%.
In de onwettige synthesen van amfetamine en verwante samenstellingen, zoals die gevonden op Internet onderzoeken, phenylpropanolamine en pseudoephedrine, die van hoest over de toonbank en koude producten wordt worden geïsoleerd, omgezet in amfetamine en respectievelijk methamphetamine (zie, bijvoorbeeld, Otto Snow, de Synthese van de Amfetamine (Pers Thoth: De Heuvel van de lente, Fla., 1998); HTTP://www.hyperreal.org/drugs/synthesis/meth.synth.; of ). Na één van de procedures die in onwettige vervaardiging van amfetamine en verwante samenstellingen, D worden gebruikt, was l-norephedrine teruggevloeid met hydriodic zuur en rood fosfor om een mengsel van amfetamine en een samenstelling te verkrijgen die wordt verondersteld om een BIBSAMENSTELLING, 1-phenyl-2, in gelijke delen te zijn. Door een andere procedure, het verwarmen gaf norephedrine met thionyl chloride bij terugvloeiingstemperatuur, die door katalytische hydrogenering van het resulterende 2-amino-1 waterstofchloride wordt gevolgd, amfetamine. Om de gevaren te vermijden van het werken met thionyl chloride, hydriodic zuur, en rood fosfor, was een andere route wenselijk. de omzetting van de hydroxylgroep phenylpropanolamine aan een benzylic acyloxyester die door verwijdering door hydrogenolysis wordt gevolgd, het proces van de onmiddellijke uitvinding, werd onderzocht en werd gevonden om een goede route te zijn. Deze drie afzonderlijke synthetische routes worden samengevat in de voorbeelden van Regeling 1, met een proces van de uitvinding die als bodemweg wordt geïllustreerd. In deze Regeling, wordt de amfetamine slechts gebruikt voor illustratie, zijn deze synthetische routes van toepassing op verwante samenstellingen met substitutiepatronen duidelijk aan de deskundigen. ## STR3 ##
Momenteel, wordt dextroamphetamine verkregen uit racemische amfetamine door een proces van lange adem, arbeid-intensief. Het wordt in 23% opbrengst uit racemische amfetamine via tartraat zoute resolutie verkregen die door basification en distillatie wordt gevolgd. In de stap van de tartraat zoute resolutie, is een hete oplossing van 37% hydrochloric zuur, methanol, wijnsteenzuur, en de racemische amfetamine gelopen uit een reactor in roestvrij staalpotten, en het hete mengsel wordt toegestaan om ongestoord 16 uren te koelen terwijl het D-amfetamine tartraatzout hoofdzakelijk kristalliseert. Het oplosmiddel wordt dan overgeheveld van elk van de roestvrij staalpotten en het teruggekregen D-amfetamine tartraatzout wordt overgebracht door hand naar een centrifuge, waar het zout gesponnen droog is, met methanol, reslurried en droog opnieuw centrifugeerde. De stap van de tartraatresolutie wordt dan herhaald tot het verkregen zout de smeltpunt en optische omwentelings gewenste specificaties ontmoet.
Gebruikend het proces van de uitvinding, kan dextroamphetamine (s-(+)-Amfetamine) stereospecifically van een phenylpropanolamine worden voorbereid die de configuratie van S heeft bij de koolstof die de aminogroep, e draagt.g., 1R, 2S-(-)-norephedrine of 1S, 2S-(+)-norpseudoephedrine (de erythrovorm van phenylpropanolamine is norephedrine en de threovorm is norpseudoephedrine). Tijdens de uitvinding, worden de anders hogere kosten van aangewezen phenylpropanolaminediastereomers nuttig om dextroamphetamine voor te bereiden gecompenseerd door de kortere cyclustijden, een minder arbeid-intensief proces, en betere chemische hygiëne.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
Het proces bestaat ester uit vorming en dan verwijdering van de benzylic acyloxygroep door katalytische hydrogenering of katalytische overdrachthydrogenering. Zoals hierboven aangehaald, wanneer het wordt toegepast op de productie van D-amfetamine, heeft het proces verscheidene voordelen over huidige D-amfetamine productieroutes: kortere cyclustijden, minder arbeid-intensieve stappen, en betere chemische hygiëne. De verdere optimalisering van opbrengsten en de tijden die van de verrichtingscyclus optimaliseringsmethodes gebruiken die aan de deskundigen worden gekend zou slechts deze voordelen verhogen.
Voor een directe route aan dextroamphetamine, zowel hebben B 1R, 2S-(-)-norephedrine als 1S, 2S-(+)-norpseudoephedrine de correcte sterische configuratie bij de koolstof die de aminogroep noodzakelijk om D-amfetamine [ s-(+)-Amfetamine ] zoals aangetoond in Regeling 3 te produceren draagt. 1R, 2S-(-)-norephedrine is over het algemeen commercieel beschikbaar. Dit zelfde proces produceert D-methamphetamine om te beginnen met of 1R, 2S-(-)-efedrine of 1S, 2S-(+)-pseudoephedrine.
UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
EXPERIMENTELE RESULTATEN
In de volgende experimenten omvatten de analytische gebruikte methodes kwantitatieve en kwalitatieve analyses die door hoge prestaties vloeibare chromatografie (HPLC) worden uitgevoerd en gas-liquid chromatografie (GLC) methodes.
I. De Methodes van de Synthese van de vroegere Kunst
Voor vergelijkingsdoeleinden, werden de twee hierboven vermelde methodes van de vroegere kunstsynthese getest en de resultaten verkregen.
1. Iodination van Waterstofchloride Norephedrine en Vermindering aan Amfetamine
Werden 100 mL om bodemfles met een magnetische opruier aangerekend met 20 mL 57% Hl oplossings. (1R, 2S)-(-)-norephedrine (10.0 g, 0.066 mol werd) toen toegevoegd aan de fles met het bewegen. Rood fosfor (1.0 g) werden toegevoegd aan het bewogen mengsel en de temperatuur van het reactiemengsel dan steeg tot 40.graad. C. binnen een paar notulen. Het reactiemengsel werd toen verwarmd aan 100.graad. C. en de steekproeven werden teruggetrokken met intervallen voor HPLC analyse. De resultaten waren als volgt:
a. 2 uren (58% norephedrine, 6.8% amfetamine, 6% BIB samenstelling);
b. 4 uren (50% norephedrine, 10.2% amfetamine, 14.7% BIB samenstelling);
c. 6 uren (41% norephedrine, 15.6% amfetamine, 17.7% BIB samenstelling); en
d. 22 uren (48,95% amfetamine, 48.5% BIB samenstelling).
Na 22 uren bij 100.graad. C., werd het reactiemengsel gekoeld en werd gefiltreerd om het fosfor te verwijderen. Een olieachtige gescheiden laag (1.3 g, die door GLC als BIBSAMENSTELLING) worden geïdentificeerd. De waterige laag was basified met 50% de oplossing van het natriumhydroxyde en haalde met ether. Het etheruittreksel was droog over vochtvrij magnesiumsulfaat en dat concentreert zich om 4 te verkrijgen.1 g gele olie, dat door HPLC wordt geïdentificeerd zoals bestaand uit 83.23% amfetamine en 16.27% BIB samenstelling). de berekende opbrengst van amfetamine was daarom 3.41 g (38,3%)
2. Voorbereiding van 2-amino-1 Waterstofchloride van Waterstofchloride Norephedrine en Vermindering aan Amfetamine
Werden 100 mL om bodemfles met een magnetische opruier aangerekend met thionyl chloride (24,47 g, 15 mL) en norephedrinewaterstofchloride (5.38 g). Het mengsel werd bewogen en verwarmd bij terugvloeiingstemperatuur ongeveer 1 uur en toestond om aan omgevingstemperatuur te koelen. Het bovenmatige thionyl chloride werd verwijderd door verdamping op een roterende evaporator. Het residu in de fles was triturated met ether (50 mL) en het verzamelde vaste lichaam. Het ruwe stevige product was opnieuw gekristalliseerd van methanol-isopropyl ether en het gezuiverde vaste lichaam verzameld (2.83 g, 48%). Het gezuiverde 2-amino-1 waterstofchloride werd toen als volgt onderworpen aan hydrogenolysis. Een oplossing van 2-amino-1 waterstofchloride (2.38 g, 0.0137 mol) in een mengsel van 50 mL ethanol/16mL water werd voorbereid en werd overgebracht naar een fles Parr. Onder een stikstofatmosfeer, werd een gedeelte van 10% palladium op koolstofkatalysator toegevoegd aan de oplossing in de fles Parr. De fles Parr werd toen op een Parr schudbekerapparaat geïnstalleerd en een inerte atmosfeer die in de fles wordt geproduceerd en wordt gehandhaafd. De fles Parr werd toen onder druk gezet met waterstof aan ongeveer 50 psi en werd geschud tot het waterstofbegrijpen ophield. De inhoud van de fles Parr werd gefiltreerd om de katalysator te verwijderen en het filtraat was verdampt onder verminderde druk om de ethylalcohol te verwijderen. De resterende oplossing in water was basified met 50% de oplossing van het natriumhydroxyde. De olieachtige hoogste laag met werd gehaald met ether en de etherlaag werd gescheiden van de waterige laag. Het etheruittreksel was droog met droogmiddel en dat filtreert om het droogmiddel te verwijderen. Het filtraat was geconcentreerd om ruwe amfetamine als olie te verkrijgen (1.70 g, 72.3%).
II. Het Proces van de Uitvinding
Het proces van de uitvinding en de experimentele resultaten die het proces van de uitvinding gebruiken worden hieronder besproken. Het waterstofchloride van Norephedrine is commercieel beschikbaar en om in de reacties gebruikt te illustreren nuttig in dit proces. Deze voorwaarden kunnen ook op van efedrinewaterstofchloride of pseudoephedrine waterstofchloride worden toegepast om D-methamphetamine te produceren. Voorts zouden de deskundigen moeten het weten om dit proces voor de voorbereidingen van vele amfetamine verwante samenstellingen toe te passen zoals die in Regeling 2 worden behandeld. Literatuur procedures om amfetamine en methamphetaminerapportbehoud van configuratie bij de koolstof te maken die de aminogroep draagt (zie, e.g., Noggle, DeRuiter, en Clark, J. Chrom. Sci. 25, 38-42 (1987); Allen en Kiser, J. Gerechtelijke Wetenschappen 32 (4), 953-962 (1987)). Daarom zouden D, l-norephedrine en D, l-norpseudoephedrine moeten het zelfde product, D, l-amfetamine geven, en 1R, 2S-(-)-norephedrine en 1S, 2S-(+)-norpseudoephedrine zouden moeten dextroamphetamine [ D-amfetamine, s-(+)-Amfetamine ] geven. Ook, zouden D, de l-efedrine en D, l-pseudoephedrine moeten het zelfde product, D, l-methamphetamine geven, en 1R, de 2S-(-)-efedrine en 1S, 2S-(+)-pseudoephedrine zouden moeten dextromethamphetamine [ D-methamphetamine, s-(+)-Methamphetamine ] geven. De afkortingen die in de volgende lijsten worden gebruikt zijn Ne voor norephedrine, o-AcNE voor o-Acetylnorephedrine, n-AcNE voor n-Acetylnorephedrine, O, n-DiAcNE voor O, n-Diacetylnorephedrine, Amp voor amfetamine, en n-AcAmp voor n-Acetylamphetamine. Deze samenstellingen waren samengesteld en gebruikt als verwijzingen voor HPLC analyses.
A. Voorbereiding van 2-amino-1 Waterstofchloride (o-Acetylnorephedrine) van Waterstofchloride Norephedrine
Werden drie-necked 100 mL om bodemfles die met thermocontroller, opruier, condensator, en gaswasfles wordt uitgerust aangerekend met 18.77 g (0,10 mol) D, l-norephedrinewaterstofchloride, azijnzuur (18 mL), en azijnanhydride (12,24 g, 0.12 mol). Het reactiemengsel werd met een het verwarmen mantel met thermocontroller verwarmd die voor 80 wordt geplaatst.graad. C. Na het ontruimde reactiemengsel, werd het gehouden bij 80.graad. C. 2 uren. Het heptaan (36 mL) werd toegevoegd aan 80.graad. C. het reactie mengsel langzaam met het snelle bewegen, werd toen het mengsel toegestaan om aan omgevingstemperatuur te koelen. De dunne modder werd bewogen 's nachts bij omgevingstemperatuur en het vaste lichaam werd verzameld door filtratie. Het korrelige vaste lichaam was droog 's nachts in de omringende omstandigheden om 18 te verkrijgen.13 g van product (89,99% opbrengst).
B. Voorbereiding van 2-amino-1 Waterstofchloride (o-Acetylnorephedrine) van Waterstofchloride Norephedrine en Vermindering aan Amfetamine zonder Isolatie van de Tussenpersoon
De volgende methode is een voorbeeld waarin de vermindering van midden o-Acetylnorephedrine zonder o-Acetylnorephedrine te isoleren wordt uitgevoerd.
Een 100 mL 3-necked ronde bodemfles die met een magnetisch opruier, een condensator, en thermocontroller wordt uitgerust, belast met D, een l-norephedrinewaterstofchloride (werd 9.39 g, 0.050 mol), azijnanhydride (6.12 g, 0.060 mol), en azijnzuur (18 mL). Het reactiemengsel wordt met het verwarmen van mantel met een thermocontroller verwarmd die bij 80 wordt geplaatst.graad. C. Toen de temperatuur ongeveer 60 bereikte.graad. C., werd het reactiemengsel exotherm en de temperatuur nam tot 84 toe.graad. C. Het reactiemengsel werd gekoeld aan 80.graad. C. en gehouden bij 80.graad. C. 2 uren. HPLC analyse van reactiemengsel op dit punt toonde 90.69% o-Acetylnorephedrine en 6.88% O, n-Diacetylnorephedrine. het reactie mengsel werd bewogen 's nachts bij omgevingstemperatuur en werd toen verdund met mL ethylalcohol 20. De resulterende oplossing werd overgebracht naar een fles Parr, die met stikstofgas werd gezuiverd en ongeveer 1 g van 10% palladium-koolstof katalysator (50% water) werd toegevoegd. De fles Parr werd geïnstalleerd op een Parr schudbekerapparaat en inerted met stikstof. De fles Parr werd toen onder druk gezet met waterstof aan 45 psi en werd toen geschud onder waterstofdruk bij omgevingstemperatuur. In 10 minuten werd een daling van de 3 psidruk waargenomen. Het Parr controlemechanisme van de flessentemperatuur werd geplaatst aan 55.graad. C. en de druk die van 42 psi tot 47 psi wordt verhoogd. De drukveranderingen in de loop van de volgende 5 tot 6 uren werden geregistreerd. De hitte werd toen uitgezet en het reactiemengsel werd toegestaan om aan omgevingstemperatuur te koelen. De definitieve druk werd geregistreerd en de fles Parr werd de overdruk weggenomen van en werd gezuiverd met stikstofgas. Het mengsel werd gefiltreerd om de katalysator te verwijderen en het filtraat werd geanalyseerd en werd gevonden om uit 2 te bestaan.45% norephedrine, 57.59% amfetamine, 20.71% o-Acetylnorephedrine, 10% n-Acetylamphetamine, en 3.75% O, n-Diacetylnorephedrine. De berekende opbrengst was 3.89 g (57%)
C. Verdere Voorbeelden van Acetylation van Waterstofchloride Norephedrine
Zoals hierboven geïllustreerd, kan het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine in goede opbrengst van norephedrinewaterstofchloride worden voorbereid door met azijnanhydride te verwarmen (bij voorkeur 1.2 tot 2.0 equivalenten) in azijnzuur (bij voorkeur 1 tot 2 mL/g van norephedrinewaterstofchloride) in een mild exotherme reactie bij 50-80.graad. C. 2 uren, hoewel de exotherme reactietemperaturen 80 konden overschrijden.graad. C. Over het algemeen, wanneer minder dan een 20% overmaat van azijnanhydride wordt gebruikt, blijft wat unreacted norephedrine, bijvoorbeeld, toen een 10% overmaat van azijnanhydride werd gebruikt, het reageerde met slechts ongeveer 80% van het norephedrinewaterstofchloride. Men vond dat de gebruikte hoeveelheid azijnzuur niet kritiek schijnt te zijn, aangezien de reactie goed met of 1 of 2 mL/g van norephedrinewaterstofchloride te werk ging en zonder moeite bij 1 mL/g kon worden geageerd. Toen geen azijnzuur werd gebruikt, echter, bestond het verkregen product uit een mengsel 16.71% norephedrine, 67.08% o-Acetylnorephedrine, en 14.43% O, n-Diacetylnorephedrine. De resultaten van andere laboratoriumvoorbereidingen worden samengevat in Lijst 1.
LIJST 1
Samenvatting op Acetylations van Waterstofchloride Norephedrine
%% O -%% N -%% N -% O,N -
Ne AcAmp diAcNE van de Opbrengst AcNE Amp AcNE van het experiment
* 90.8 -- -- <1 -- 6.3
C 80.1 92.98 -- -- -- -- 3.74
D 52.2 98.43 -- -- 1.57 -- --
Euro 26.8 97.5 -- -- 2.5 -- --
F 85.5 95.7 -- -- -- -- --
G 56.9,100 -- -- -- -- --
H 95.2 -- -- -- -- -- --
I 90.0 -- -- -- -- -- --
L 82.7 89.44 0.832 -- -- -- 9.06
Z 99.18 89.39 -- -- -- -- --
* Het product was niet geïsoleerd: reactie mengsel dat op verminderingsstap wordt gedragen
(Experiment B, Lijsten 3..4, en 7).
(i). Zij Producten
Lijst 1 maakt een lijst van de zijproducten die in diverse acetylation experimenten worden gevonden. Klein de hoeveelheden unreacted norephedrine en O, n-Diacetylnorephedrine, werden gevonden als zijproducten in de geïsoleerde producten. Het signaal voor amfetamine in experiment L kan een artefact zijn.
(ii). Het Oplosmiddel van de kristallisatie
Om het tarief van kristallisatie van het de het waterstofchloridezout en hulp te verhogen van o-Acetylnorephedrine in het verwijderen van azijnzuur en om het even welk bovenmatig azijnanhydride dat aanwezig kunnen zijn, werd het reactiemengsel behandeld met heptaan (Experiment I), methyl tert-tert-butyl ether (Experimenten F en H), ethylalcohol (Experiment G), isopropanol, methyl isobutyl keton, acetonitrile, ethylacetate, tetrahydrofuran, of ander oplosmiddel waarin het product weinig oplosbaarheid heeft. Het stevige product dat zich vormde werd verzameld door filtratie. Heptaan is een aangewezen oplosmiddel, aangezien het geproduceerde vaste lichaam dicht was en niet solvated scheen te zijn zo veel zoals met andere geprobeerde oplosmiddelen.
(iii). Tarief van de Acetylation Reactie
Het tarief van de acetylation reactie wordt aangetoond door de resultaten van de analyses van de hoge prestaties vloeibare chromatografie (HPLC) van een reactie met diverse tijdintervallen (Experiment A). Deze resultaten worden gegeven in Lijst 2 en aantonen dat de reactie binnen 20 minuten na het reactiemengsel dat bijna volledig is duidelijk wordt.
LIJST 2
O-acetylation van (.+-.)-norephedrine Waterstofchloride
Tijd
(notulen)% NE% NacNE% OacNE% O, n-DiAcNE
0 * 21.14 -- 71.68 4.79
20 3.48 -- 89.53 5.49
40 <2 -- 91.91 6.11
90 <1 -- 90.92 6.47
120 <1 -- 90.80 6.30
* nul keer: punt waarop het verwarmde reactiemengsel aan werd waargenomen
word duidelijk
(iv). Chemische Reactiviteit van Vrije Basis Norephedrine en Zouten
De commercieel beschikbare voorloper aan dextroamphetamine is 1R, 2S-(-)-norephedrine. De pogingen werden gemaakt om de norephedrine vrije basis o-acetylate, maar produceerden meestal n-Acetylamphetamine volgens een analyse van het carbonylgebied van de infrarode spectrums. In één experiment, werd de norephedrine vrije basis in azijnzuur behandeld met 0.5 equivalenten van zwavelachtig zuur en dan behandeld met 1.equivalenten 1 van azijnanhydride met het verwarmen aan 63.graad. C. om een duidelijke oplossing te verkrijgen. De katalytische vermindering die door basification wordt gevolgd gaf een olie die uit 13 werd samengesteld.96% amfetamine en 68% norephedrine, een aanwijzing dat de acetylation procedure aangaande een sulfaatzout gedeeltelijk slechts succesvol was. In een ander experiment, acetylated een 10 molgedeelte van norephedrinewaterstofchloride met een 20% overmaat van azijnanhydride in 2 mL azijnacid/g van zout en de vooruitgang van de reactie volgde fours (Lijst 2). Het reactiemengsel werd verdund met mL water 130 en werd onderworpen aan katalytische hydrogenering 22 uren om 10 te verkrijgen.4 g olie. De lange reactietijd wordt toegeschreven aan de aanwezigheid van azijnzuur in het verminderingsmengsel. De opbrengst van amfetamine van norephedrinewaterstofchloride dat op het gewicht van product en HPLC analyse wordt gebaseerd is 66% (Experimenten A en
. Voor deze experimenten, kan men zien dat de beste resultaten met de zouten van phenylpropylamine of norephedrine, in het bijzonder het waterstofchloridezout werden verkregen.
D. De katalytische Hydrogenering van de Overdracht van o-Acetylnorephedrine
Een 500 mL 3-necked ronde bodemfles die met opruier, toevoegingstrechter, condensator wordt uitgerust, werd en thermocontroller belast met het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine (47,0 g, 0.205 mol), 131 mL van water, en 1.0 g 10% palladium op koolstof (50% water) katalysator. Een oplossing van ammoniumformate (HCOONH.sub.4; 15.50 g, 0.246 mol) in mL water 20 werd toen voorbereid. Het reactiemengsel in de 3-necked ronde bodemfles werd toen in een badwatertemperatuur verwarmd die aan 71 wordt gecontroleerd.graad. C. Toen de temperatuur van het reactiemengsel 68 bereikte.graad. C., werden ongeveer 6 mL van de ammoniumformate oplossing toegevoegd in 2 mL toename aan het reactiemengsel met 5 minieme intervallen. Toen de evolutie van gas begon te zakken, werd de rest van ammoniumformate oplossing druppelsgewijze en het reactiemengsel toegevoegd dat in het badwater ongeveer 1 uur wordt bewogen. Het controlemechanisme van de badwatertemperatuur werd toen uitgezet en het reactiemengsel werd toegestaan om aan omgevingstemperatuur te koelen terwijl 's nachts het bewegen. Het gekoelde reactiemengsel werd toen gefiltreerd om de katalysator te verwijderen en het filtraat werd behandeld met 26 mL (0,50 mol) 50% de oplossing van het natriumhydroxyde. Basified reactiemengsel toen werd overgebracht naar een separatory trechter en toestond om 0 te betekenen.uur 5. De bodem waterige laag werd gescheiden van de hoogste olieachtige laag en de olieachtige laag werd teruggekregen (40,83 g). De olie werd geanalyseerd en de analyse had de volgende resultaten: GLC weight% analyse: 60.18% amfetamine; De titratie van Karl Fischer: 23.15% water; HPLC analyse: 79.03% amfetamine, 14.6% n-Acetylnorephedrine, 5.49% n-Acetylamphetamine, en 0,76% norephedrine; berekende opbrengst: 24.6 gamfetamine (88,8%).
E. Katalytische Hydrogenering van o-Acetylnorephedrine Waterstofchloride ## STR11 ##
Een fles Parr werd belast met het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine (11.43 g) en 75 mL van water. De fles Parr werd gespoeld met stikstof en de katalysator gevoegd toe. De fles werd toen geschud op een apparaat Parr met een eerste druk van 55 psi. Na 2 uren, was de drukdaling 4 psi (op tank). De fles Parr werd geschud voor een ander uur om voltooiing van hydrogenolysis te verzekeren en toen van de overdruk wegnam en spoelde met stikstof. De inhoud van de fles Parr werd toen gefiltreerd om de katalysator te verwijderen en het filtraat was basified met 15 mL van 50% de oplossing van het natriumhydroxyde en het mengsel werd toegestaan om zich 's nachts te bevinden. Het mengsel werd toen overgebracht naar een separatory trechter om de bodem waterige laag van de hoogste olieachtige laag te scheiden; de olieachtige laag werd teruggekregen (7.00 g). De olie werd geanalyseerd en de analyse had de volgende resultaten: GLC weight% analyse: 63.02% amfetamine; HPLC analyse: 87.22% amfetamine, 10.8% N-Acetylnorephedrine, 0.37% n-Acetylamphetamine; De analyse van Karl Fischer: 23.699% water; berekende opbrengst: 4.41 gamfetamine (65,33%).
F. Verdere Voorbeelden van de Vermindering van Waterstofchloride o-Acetylnorephedrine aan Amfetamine
De vermindering van het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine aan amfetamine wordt verwezenlijkt door of katalytische hydrogenering of katalytische overdrachthydrogenering. De katalytische hydrogenering kan in ongeveer vier uren bij kamertemperatuur in water worden bereikt gebruikend 10% palladium op koolstofkatalysator (natte 50% met water) bij 50-55 psi waterstofdruk op een schudbeker Parr. Gebruikend deze methode, komt het grootste deel van het waterstofbegrijpen binnen 2 uren voor. De katalytische overdrachthydrogenering die ammoniumformate en 10% palladium op koolstof (natte 50% met water) gebruikt in water is volledig binnen 20-30 minuten van initiatie van de reactie als de ammoniumformate oplossing in één gedeelte wordt toegevoegd.
1. Katalytische Hydrogenering
De resultaten van de Experimenten van de laboratoriumhydrogenering worden getoond in Lijsten 3 en 4. In Lijst 4, werd de weight% amfetamine bepaald door GLC en the% de samenstelling werd bepaald door HPLC.
LIJST 3
De Voorwaarden van de reactie die in de Katalytische Hydrogenering van
O worden gebruikt -
Het Waterstofchloride van Acetylnorephedrine
Experi - de Ruwe opbrengst van de Tijd
ment g (mol) Oplosbare (mL) mL/g (uren) g (
Aa 10.04.0,044) H.sub.2 O (100) 4.96 3.75 6.9 (>100%)
BB 6.00.0,026) H.sub.2 O (50) 25 1.5 3.44 (98)
EtOH (100)
CC 11.48,0.05) H.sub.2 O (100) 8.7 4.5 --
B 22.95,0.10) ** H.sub.2 O (114) 6.54.23 10.4 (77)
HOAc (36)
N 11.48,0.050) H.sub.2 O (50) 4.36.4 5.18,76.7)
T 22.95,0.10) H.sub.2 O (70) 3.05 22.5 13.65 (>100)
V 11.45,0.050) H.sub.2 O (75) 6.55.2 7.00 (>100)
Y 22.95,0.10) H.sub.2 O (137) 5.97.2 + 2 * 14.66 (>100)
* De vermindering die wordt beoordeeld om >95% te zijn voltooit
binnen 2 uren maar gegeven nog eens 2
de uren op apparaten Parr om waterstofbegrijpen ervoor te zorgen waren
volledig.
** van Experiment A
LIJST 3
De Voorwaarden van de reactie die in de Katalytische Hydrogenering van
O worden gebruikt -
Het Waterstofchloride van Acetylnorephedrine
Experi - de Ruwe opbrengst van de Tijd
ment g (mol) Oplosbare (mL) mL/g (uren) g (
Aa 10.04.0,044) H.sub.2 O (100) 4.96 3.75 6.9 (>100%)
BB 6.00.0,026) H.sub.2 O (50) 25 1.5 3.44 (98)
EtOH (100)
CC 11.48,0.05) H.sub.2 O (100) 8.7 4.5 --
B 22.95,0.10) ** H.sub.2 O (114) 6.54.23 10.4 (77)
HOAc (36)
N 11.48,0.050) H.sub.2 O (50) 4.36.4 5.18,76.7)
T 22.95,0.10) H.sub.2 O (70) 3.05 22.5 13.65 (>100)
V 11.45,0.050) H.sub.2 O (75) 6.55.2 7.00 (>100)
Y 22.95,0.10) H.sub.2 O (137) 5.97.2 + 2 * 14.66 (>100)
* De vermindering die wordt beoordeeld om >95% te zijn voltooit
binnen 2 uren maar gegeven nog eens 2
de uren op apparaten Parr om waterstofbegrijpen ervoor te zorgen waren
volledig.
** van Experiment A
De oplosbaarheid van het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine in water is 5.5 mL/g (Experiment X). De reacties van de hydrogenering bij waterconcentraties gelijk aan of meer dan 5.5 mL/g schijnen ongeveer 90-95% te zijn voltooien binnen 2 uren (Experiment T). De aanwezigheid van azijnzuur schijnt om de vermindering op te houden (Experiment
. De ethylalcohol vermindert de oplosbaarheid van het zout en kan zo een groter volume van oplosmiddel voor hydrogenering vereisen om (Experiment BB) gemakkelijk te werk te gaan. Als of het azijnzuur of de ethylalcohol worden gebruikt, is een extra stap in work-up om het organische oplosmiddel te verwijderen noodzakelijk. Dit maakt tot water een uitstekend oplosmiddel voor de katalytische vermindering aangezien het volume niet bovenmatig is, is het niet brandbaar, en het is goedkoop. Het strenge zuiveren van het hydrogeneringsschip met een inert gas wordt alvorens de palladiumkatalysator te laden niet vereist met water, aangezien het met een brandbaar oplosmiddel zou zijn. De amfetamine die uit Experimenten T, V, en Y wordt verkregen werd gescheiden van de oplossing in water na basification eerder dan het halen met een oplosmiddel. De ruwe amfetamine werd getoond door het wateranalyse van Karl Fischer om water te bevatten 23-24%. Dit geeft van opbrengsten groter rekenschap dan 100% en vermindert weight% amfetaminewaarden.
2. De katalytische Hydrogenering van de Overdracht
Voor katalytische overdrachthydrogenering, kan een mengsel van het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine, water, en 10% palladium op koolstof (natte 50% met water) met 1 worden behandeld.2 equivalenten van ammoniumformate en verwarmd tot een exotherme reactie die van evolutie van gas vergezeld gaat komt voor. De reactie wordt voltooid wanneer de evolutie van gas zakt. De resultaten van Experimenten die katalytische overdrachthydrogenering gebruiken worden getoond in Lijst 5. Deze reacties werden gedaan bij temperaturen tussen 60.graad. C.-80.graad. C. behalve de hogere temperatuur die in exotherm wordt bereikt.
LIJST 5
De katalytische Hydrogenering van de Overdracht van Waterstofchloride
o-Acetylnorephedrine met
Formate van het ammonium
Wt%%%%%%% O,N -
Amp o-AcNE Amp n-AcNE van de Opbrengst van Experiment% Ne n-AcAmp
diAcNE
Dd 81.9 57.40 -- -- -- -- -- --
M 67.0 81.80 -- 86.23 9.57 -- 1.9 --
O 73.4 92.18 -- 91.75 4.76 1.05 1.87 --
P 45.9 -- -- 96.16 2.64 0.43 0.59 --
Q 83.6 -- -- 90.19 7.91 0.63 0.84 --
R 89.3 71.52 -- 88.86 7.87 0.92 1.97 --
S 90.4 70.0 -- 81.19 13.84 0.43 4.22 --
U 147.0 60.18 -- 79.03 14.60 0.76 5.49 --
De hoeveelheden reactanten voor de katalytische reacties van de overdrachthydrogenering die in Lijst 5 worden voorgesteld worden getoond in Lijst 6.
LIJST 6
De Hoeveelheden van de reactant in Katalytische Overdracht
Hydrogenolysis
Gram Ruwe olie
De Opbrengst van het ammonium
Experiment o-AcNE.HCl Oplosbare * Formate (mol) (% opbrengst)% Amp.
Dd 4.98 g 100 mL methanol 4.98 g 2.4 g 57.4
Area%
(0,0217 mol) (0,08 mol) (81,9%)
M 4.98 g 10 mL water
🇦🇫 5.03 g 1.97 g
86.2 Area%
(0,0217 mol) 10 mL MeOH (0,08 mol) (67%)
(OACNE)
O 5.74 g 20 mL water 3.15 g 2.48 g
92.18 % gew.
(0,025 mol) (OAcNE) (0,05 mol) (73,4%)
10 mL water
🇦🇫
P 5.74 g 20 mL watcr 2.36 g 1.55 g
96.16 Area%
(0,025 mol) (OAcNE) (0,0375 mol) (45,9%)
10 mL water
🇦🇫
Q 5.74 g 20 mL water 1.58 g 2.82 g 90.2
Area%
(0,025 mol) (OAcNE) (0,025 mol) (83,6%)
10 mL water
🇦🇫
R 11.48 g 33 mL water 3.78 g 6.03 g 71.5
Gewicht %* *
(0,05 mol) (OAcNE) (0,06 mol) (89,3%)
20 mL water
🇦🇫
S 22.95 g 69 mL water 7.56 g 12.2 g 70.0
Gewicht %* *
(0,10 mol) (OAcNE) (0,12 mol) (90,4%)
10 mL water
🇦🇫
U 47.0 g 131 mLwater 15.50 g 40.87 g
60.18 Gewicht %* *
(0,205 mol) (OAcNE) (0,246 mol) (147%)
20 mL water
🇦🇫
* 2 getoonde volumes van oplosmiddel waar ammoniumformate
🇦🇫 de
oplossing wordt toegevoegd
aan OAcNE.HCl oplossing afzonderlijk
** de amfetaminelaag werd daarna gescheiden zonder extractie in ether
basification
Wanneer een grote overmaat van ammoniumformate wordt gebruikt, een wit vast lichaam sublimes in de condensator. De sublimatie werd niet waargenomen met slechts een overmaat 10-20% van ammoniumformate. Een overmaat 10-20% van ammoniumformate schijnt voor volledige reactie te volstaan. Exotherm en de evolutie van gas werden ook gezien bij ongeveer 52.graad. C. in Experiment DD dat in methanol werd geleid.
3. Vergelijking van Reacties Hydrogenolysis
In beide soorten de hydrogenolysisreacties, bestaat workup, met één uitzondering, uit het filtreren van het reactiemengsel om het palladium op koolstofkatalysator, die het filtraat aan pH 14, scheiding van de waterige laag uit de amfetaminelaag te verwijderen, en distillatie van de amfetamine basifying. Die uitzondering was Experiment DD waar het gefiltreerde reactiemengsel geconcentreerd was en het residu in water opgenomen en basified. De twee soorten hydrogenolysisreacties zijn vergelijkbaar in efficiency, met de katalytische overdrachthydrogenering die sneller is. Nochtans, is er een kwestie van veiligheid aangezien er een inductieperiode met de katalytische reactie van de overdrachthydrogenering die van aanzienlijke evolutie van gas vergezeld gaat is wanneer de reactie begint. De reactie kan gedeeltelijk door aanvankelijke toevoeging van slechts ongeveer 25% van ammoniumformate als oplossing in water en het verwarmen van het mengsel worden gecontroleerd tot de reactie begint. de rest van de ammoniumformate oplossing kan dan aan een geschikt tarief worden toegevoegd.
Formate van het ammonium schijnt om de herschikking van het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine aan n-Acetylnorephedrine te katalyseren. Drie steekproeven van het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine (opnieuw gekristalliseerd Experiment Z) werden bewogen met water zes uren respectievelijk bij kamertemperatuur, bij 60.graad. C., en bij 60.graad. C. met toegevoegd ammoniumformate. De steekproeven werden genomen met intervallen voor HPLC analyses. Bij kamertemperatuur, het percentage van het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine dat van 99 is verminderd.30 tot 99.12% over een periode van 6 uren en het percentage van n-Acetylnorephedrine dat van 0 wordt verhoogd.10% tot 0.21%. Bij 60.graad. C., het percentage van het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine dat van 99 is verminderd.18 tot 97.79 met het percentage dat van n-Acetylnorephedrine van 0 stijgt.21% tot 1.1% over een 6 uurperiode. Met het ammoniumformate mengsel bij 60.graad. C., het percentage van het waterstofchloride van o-Acetylnorephedrine dat aan 91 wordt gelaten vallen.23% binnen 30 minuten en aan 77.20% tegen 6 uren terwijl de hoeveelheid n-Acetylnorephedrine van 7 steeg.51% tot 20.95%. De katalytische hydrogeneringsroute schijnt daarom verkieslijk aan katalytische overdrachthydrogenering gezien de inductieperiode, gasevolutie, en herschikkingspotentieel te zijn.
De amfetamine die uit verscheidene van de hydrogenolysisreacties wordt verkregen van werd beide types geanalyseerd door HPLC en/of GLC en de resultaten samengevat in Lijst 7. De producten van het Experiment P van Experimenten en Experiment Q werden verkregen door extractie en in ether van het uittreksel te drogen om om het even welk water te verwijderen. het product dat in Experimenten R, S, en U werd wordt verkregen getoond door de analyses van Karl Fischer om water te bevatten en wordt gecompenseerd in de de amfetamineanalyses van Weight%. De percentenopbrengst van amfetamine wordt berekend vanaf het daadwerkelijke gewicht van het product geïsoleerd en het percentage van amfetamine in het product zoals die door GLC of HPLC wordt bepaald weight% analyses. De samenstelling van het product is de area% analyse.
LIJST 7
Ruwe en Daadwerkelijke Opbrengsten van
Amfetamine van Beide Methodes van de Vermindering
De Ruwe olie van de reactie
Het Gewicht van de Opbrengst van de grootte. % Calc. De Opbrengst van Yield%
Experiment (mol) (g) Amp.Amp. (g) Amp.
B.sup.1 0.10 10.4 75.23 7.82 58.0
N.sup.1 0.05 6.75 83.7 4.34 64.2
T.sup.1 0.10 13.65 68.86 9.35 69.6
V.sup.1 0.05 7.00 63.02 4.41 66.1
Y.sup.1 0.10 14.66 73.32 10.70 79.3
M.sup.2 0.022 1.97 81.8 1.61 55.0
O.sup.2 0.025 2.48 81.8 1.61 55.0
P.sup.2 0.025 1.55 * 96.16 1.44 42.8
Q.sup.2 0.10 2.82 * 90.2 2.54 75.4
R.sup.2 0.05 6.03 71.52 4.31 63.9
S.sup.2 0.10 12.2 70.0 8.54 63.3
U.sup.2 0.205 40.83 60.18 24.57 88.8
.sup.1 katalytische hydrogenering
.sup.2 katalytische overdrachthydrogenering
* product dat in deze reacties door extractie en in ether te drogen
wordt verkregen
uittreksel
In plaats van het hebben van % gew.- amfetaminegegevens, werd area% van amfetamine in productmengsel gebruikt om verwachte opbrengst van amfetamine te berekenen. In andere reacties, was het verkregen product niet droog.
Alle publicaties, octrooitoepassingen, de octrooien, en andere hierin vermelde verwijzingen worden opgenomen door verwijzing in hun totaliteit. Voorts tenzij anders bepaald, hierin gebruikt alle technische en wetenschappelijke termijnen hebben de zelfde betekenis zoals die algemeen door één van gewone vaardigheid in de kunst worden begrepen waartot deze uitvinding behoort.
Zoals gevraagd, omvat de bovengenoemde beschrijving de beste wijze die weldra voor het uitvoeren van de uitvinding wordt overwogen. Men zal opmerken dat de uitvinding met betrekking tot talrijke specifieke belichamingen en voorbeelden is beschreven; men benadrukt dat deze belichamingen en voorbeelden niet moeten worden ontleed zoals beperkend de uitvinding maar slechts voor het beschrijven van de algemene principes van de uitvinding en het illustreren van de uitvinding gemaakt. Daarom hoewel worden de geschikte methodes, de apparaten, en de materialen voor de praktijk of het testen van de onderhavige uitvinding hierboven beschreven, andere geschikte methodes, apparaten, en materialen gelijkend of de gelijkwaardig op hierin beschreven die, die bekend in de kunst zijn of hierna ontwikkeld, kunnen ook zonder het vertrekken van de geest of het werkingsgebied van de uitvinding worden gebruikt. Aangezien deze diverse equivalenten en substituties door die van gewone vaardigheid in de kunst gezien de voorafgaande onthulling zullen worden erkend, worden zij overwogen om binnen het werkingsgebied van de onderhavige uitvinding te zijn zoals bepaald door de toegevoegde eisen. De toegevoegde eisen bepalen alleen het werkingsgebied van de uitvinding.
)
